Пожилым пациентам срочно необходимы эффективные варианты лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)  . Надежда может быть на горизонте для этих пациентов после результатов ранней фазы исследование показало «замечательные» результаты с комбинацией venetoclax (Venclexta, AbbVie / Genentech) и гипометилирующих агентов (децитабин или азацитидин).

Исследование фазы 1b было опубликовано онлайн 12 января в онкологии Ланцет.

«Venetoclax в сочетании с гипометилирующими агентами, по-видимому, является хорошо переносимым режимом с низкой ранней смертностью и многообещающей анти-лейкемической активностью у пожилых пациентов, страдающих от лечения острого миелоидного лейкоза», пишут авторы во главе с Дэниелом А. Поллией, MD , из Медицинской школы Университета Колорадо, Аврора.

Исследование проводилось у 57 пожилых пациентов с ОМЛ, средний возраст 75 лет, для которых интенсивная химиотерапия не была вариантом.

Результаты показывают, что 61% пациентов достигли полной ремиссии (CR) или полной ремиссии с неполным восстановлением костного мозга (CRi). Девять из этих пациентов продолжали получать аллогенные трансплантации стволовых клеток, находясь в состоянии ремиссии, что указывает на то, что Венетоклакс с децитабином или азацитином может стать мостиком для целебной стратегии.

Этот результат «замечателен по нескольким причинам», комментирует Карстен Мюллер-Тидоу, доктор медицины и Ричард Ф. Шленк из Университета Гейдельберга, Германия, в сопроводительном комментарии. Этот показатель 61% CR вдвое выше, чем в прошлом, с одноагентным децитабином или азацитином у подобных пациентов, и у venetoclax есть «управляемая токсичность», отмечают они.

Д-р Müller-Tidow и Dr Schlenk также дают некоторые сведения о том, почему это исследование заслуживает внимания. Они указывают на то, что в отличие от других гематологических злокачественных новообразований для пациентов с ОМЛ не доступны новые варианты лечения для улучшения выживаемости и надежды на лечение.

«Выживаемость при этом заболевании остается мрачной, особенно у пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом, не имеющих возможности для интенсивной индукционной химиотерапии», пишут они. И хотя гипометилирующие лекарства, такие как азацитидин и децитабин, показали значительную активность у пожилых пациентов, они не излечивают болезнь. Менее 30% пациентов достигают клинического ответа, медианная выживаемость составляет менее 1 года, и ни один препарат не является целебным, отмечают они.

Это исследование фазы 1b дает надежду пациентам, которые нуждаются в этом. В то время как venetoclax изменил ландшафт лечения лейкоза хронического лимфоцитарного , одноагентный venetoclax показывает ограниченную активность в ОМЛ , д-ра Müller-Tidow и Dr Schlenk. Но они добавляют, что «основанный на благоприятном профиле токсичности venetoclax, комбинации стратегий являются очень убедительным вариантом».

Тем не менее, д-р Müller-Tidow и Dr Schlenk отмечают, что с небольшим последующим наблюдением этого исследования комбинации venetoclax, используемые в исследовании, вызывают ремиссии при индукции, но менее эффективны при профилактике рецидивов. «Лечение этого заболевания требует введения клинической ремиссии с последующими дальнейшими стратегиями лечения для поддержания ремиссии», - комментируют они. Они отметили, что несколько пациентов в ходе исследования перешли на трансплантацию, «наиболее эффективное лечение после ремиссии». Для пациентов, которые не являются кандидатами на эту стратегию лечения, необходимы другие способы нацеливания на рецидив.

«Venetoclax может в конечном счете стать важной частью всеобъемлющей концепции лечения острого миелоидного лейкоза с другими препаратами и подходами к лечению», - пишут д-р Мюллер-Тидоу и д-р Шленк.

Исследование было проведено у недавно диагностированных пациентов с гистологически подтвержденным острым миелоидным лейкозом, возраст которых составлял 65 лет и старше, имел прогнозируемую продолжительность жизни по меньшей мере 12 недель и не соответствовал стандартной индукционной химиотерапии, как определено исследователем.

Пациенты с цитогенетикой с благоприятным риском или активным участием центральной нервной системы были исключены.

Исследование включало фазу эскалации дозы и включало три группы (от A до C) пациентов - каждая группа с четырьмя когортами по меньшей мере трех пациентов в каждом. Пероральное введение venetoclax началось на 2-й день, с обязательным ежедневным скачком в дозе . В когортах с 1 по 4 в течение 20 дней вводили venetoclax в дозе 20 мг, 50 мг, 100 мг и 100 мг, чтобы достичь конечной дозы 400 мг, 800 мг, 800 мг и 1200 мг на 6-й день. Конечная доза была предоставлена ​​для остальной части 28-дневного цикла.

В группе А децитабин 20 мг / м 2 вводили внутривенно в дни от 1 до 5 каждого цикла. В группе B азацитидин 75 мг / м 2 вводили внутривенно или подкожно в дни от 1 до 7 каждого цикла. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения невыносимых побочных эффектов.

Пациенты группы С были зачислены на исследование взаимодействия препаратов, подробности которого уже опубликованы (Clin Ther. 2017, 39: 359-367). В этой группе в исследовании оценивалась комбинация венетоклакса плюс позаконазола, противогрибкового агента и децитабина.
Все пациенты получали профилактику против синдрома лизиса опухоли, начиная с 72 часов до введения. Синдром лизиса опухоли контролировали до дозирования и через 6 часов и 12 часов после дозирования для каждой эскалации дозы и через 24, 48 и 72 часа после введения максимальной дозы венециклакса. Все пациенты также принимали меры по оказанию поддержки и получали профилактические неазольные противогрибковые средства в соответствии с протоколом .

Первичные конечные точки были безопасностью, фармакокинетикой и определяли дозу venetoclax фазы 2.

Из 57 пациентов, включенных, 45 были в группах A (n = 23) и B (n = 22). Двенадцать пациентов были в группе C.

Медианное наблюдение за общей пробной популяцией составляло 12,4 месяца. Средний возраст составил 75 лет, у 21 (37%) пациентов была цитогенетика с низким риском, а у 8 (14%) было антецедентное гематологическое расстройство.

По данным авторов, Venetoclax хорошо переносится у этой пожилой популяции больных ОМЛ с низкой ранней смертностью. Пациенты в группах А и В имели сходные профили безопасности.

30-дневная и 60-дневная смертность составляли 7% и 16% соответственно и были связаны с такими причинами, как сепсис, бактериемия, инфекция легких и респираторная недостаточность. По словам доктора Поллии и его коллег, эти показатели ниже, чем можно было ожидать в популяции, сопоставимой с возрастом, которая получает интенсивную терапию и аналогична тем, которые наблюдаются при монотерапии децитабином или азацитидином.

Тромбоцитопения (47%), фебрильная нейтропения (42%) и нейтропения (40%) были наиболее распространенными побочными явлениями 3/4 степени, которые были связаны с прерыванием дозы у 51% пациентов. Снижение дозы Venetoclax, также из-за побочных эффектов, вызванных лечением, было зарегистрировано у 17%, 14% и 8% пациентов в группах A, B и C соответственно.

Желудочно-кишечные расстройства уровня 2 и цитопения были наиболее распространенными побочными явлениями, возникающими во всех группах. Следует отметить, что в когортах пациентов, принимавших 1200 мг венетоклакса, наблюдались частые желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту (82%), диарею (64%), запор (55%) и рвоту (45%), которые ограничивали непрерывное дозирование и приводили к снижению дозы вплоть до прерывания.

В этом исследовании не наблюдалось никаких лабораторных или клинических событий синдрома лизиса опухоли, таких как те, которые были связаны с венотоклаксом при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Этот потенциальный риск был смягчен требованием, чтобы все пациенты имели количество белых клеток 25 × 10 9 / л. Кроме того, не сообщалось о дозирующих токсичность. Несмотря на то, что максимальная переносимая доза не была достигнута, опыт применения дозы 1200 мг приводил к тому, что в качестве дозы фазы 2 рекомендовал венероклаксом 800 мг.

Исследование взаимодействия лекарственного препарата показало, что одновременное использование venetoclax (субстрат CYP3A) и posaconazole (сильный ингибитор CYP3A) увеличивало максимальную концентрацию плазмы венозно-кликса примерно в семь раз. Следовательно, у пациентов, получающих профилактику с позаконазолом, дозу венециклакса необходимо уменьшить примерно на 75%, отмечают авторы.

Тем не менее, пациенты в группах А и В не получали противогрибковые азолы, но альтернативные противогрибковые препараты, которые не являются ингибиторами CYP3A, а также эффективны.

Конечные точки клинической эффективности были одинаковыми во всех группах. Показатели CR и CRi составляли 61% для группы A, 59% для группы B и 67% для группы C. Среднее время для CR / CRi составляло 1,0, 1,2 и 0,9 месяца для групп A, B и C соответственно.

Аналогичные показатели были зарегистрированы для пациентов с ОМЛ, у которых были промежуточные группы риска (66%) и бедные (52%) цитогенетики. Ответы также были представлены пациентам.

Выживание не оценивалось отдельно для группы C. Средняя выживаемость медианных составила 12,3 месяца для всех пациентов, 15,2 месяца для групп A и B, 15,2 месяца для группы A и 14,2 месяца для группы B.

Это первое исследование для оценки эффективности и безопасности venetoclax в сочетании с децитабином или азацитидином у пожилых пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом. Исследование продолжается с фазой расширения, поэтому большее число пациентов будут лечиться этими комбинациями Венетоклакса.

Тем не менее, д-р Müller-Tidow и Dr Schlenk отмечают, что venetoclax также оценивается с другими препаратами для ОМЛ, такими как цитарабин.

Они утверждают, что venetoclax становится серьезным претендентом на лечение острого миелоидного лейкоза. «В конечном счете, лучший подход к лечению еще должен быть установлен», - заключают они.

Ученые также отмечают, что для врачей, которые лечат пожилых пациентов с ОМЛ, выбор между интенсивной химиотерапией и паллиативным лечением имеет важное значение. «Эффективная индукция клинической ремиссии без токсичности интенсивной химиотерапии может в конечном итоге проложить путь для преодоления этого дуалистического подхода и перенести внимание на последующие стратегии лечения, чтобы искоренить лейкозные стволовые клетки», - пишут они.

Источник :"medscape.com/viewarticle/891470"

Дата публикации: 
четверг, января 18, 2018