Иммунотерапия - использование собственной иммунной системы пациентов для борьбы с раком - произвела революцию в лечении рака. Однако клинические испытания часто демонстрируют заметные улучшения только у небольших подмножеств пациентов, что указывает на то, что пока неизвестные вариации среди опухолей приводят к различным путям прогрессирования заболевания и реакции на терапию.

Теперь исследователи из Ракового центра в Медицинском центре Бет-Исраэль Диаконесс (BIDMC) продемонстрировали, что генетические вариации, приводящие к раку предстательной железы, определяют состав иммунных клеток, которые, как было установлено, проникают в первичные опухоли предстательной железы. Эти иммунные клетки, в свою очередь, диктуют прогрессирование опухоли и реакцию на лечение. Данные, опубликованные в Nature Medicine, показывают, что профилирование опухолей пациентов на основе этой новой информации может привести к более успешным клиническим испытаниям и индивидуальным методам лечения для пациентов.

«Мы наблюдали, что определенные генетические события привели к поразительным различиям в составе иммунных клеток, присутствующих в опухоли и вокруг нее, -что приводит к важным терапевтическим последствиям», - сказал старший автор Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, директор Центра рака и исследований рака Институт в BIDMC. «Наши данные могут быть особенно важны для адаптации иммунологической терапии и выявления популяций с отзывчивыми пациентами».

Третья ведущая причина смертности от рака у мужчин в США, рак предстательной железы, связана с рядом разнообразных генетических мутаций, которые приводят к заболеванию. Например, потеря гена-супрессора опухоли PTEN является частым событием при раке предстательной железы и, как известно, способствует заболеванию в сочетании с множеством других мутаций. Исследователи также знают, что микроокружение опухоли - кровеносные сосуды, иммунные клетки, сигнальные молекулы и другие факторы, которые окружают опухоль, играет важную роль в прогрессировании опухоли и реакции на терапию.

Команда Пандольфи, включая ведущего автора, Марко Бецзи, пост-докторанта в лабораториях программируемых мышей Пандольфи, представила четыре различных известных генетических варианта рака предстательной железы человека. Когда команда проанализировала опухоли у этих мышей, они увидели глубокие различия в типах и относительном количестве иммунных клеток, которые накапливались в опухоли и вокруг нее, что они называют «иммунным ландшафтом» опухолей.

Например, опухоли специфических иммунных ландшафтов из генетической модели, в которой отсутствуют как Pten, так и ген супрессора опухолей, называемый Trp53, продемонстрировали повышенное накопление миелоидных клеток, иммунных клеток, которые опосредуют иммуносупрессию. В абсолютном контрасте опухоли из генетической модели, не имеющие Pten и другого гена-супрессора опухоли, называемого PML, не имели интратуморального иммунного проникновения; то есть исследователи не наблюдали никаких иммунных клеток вообще в этих опухолях, которые ученые называли «холодными» или «иммунными пустынями». Все четыре проанализированные модели мыши представляли очень отличительные иммунные ландшафты, и эти различия сохранялись и усугублялись с течением времени.

Исследовательская группа также продемонстрировала, что эти различия в составе иммунных клеток были непосредственно продиктованы самими опухолями из-за их генетических вариаций. Они обнаружили, что различные опухоли выделяют различные химические аттрактанты, которые, в свою очередь, завербовывают или не вербуют в случае опухолей иммунной пустыни различные типы иммунных клеток в опухоль. Пандольфи и его коллеги также продемонстрировали, что эти различия сохраняются при раке предстательной железы человека. Критически, иммунные клетки, набранные в опухоли, оказались существенными для поддержки роста и прогрессирования этих опухолей.

«Мы наблюдали, что, когда они присутствуют, эти проникающие иммунные клетки необходимы для того, чтобы опухоль процветала и обнаружили, что терапия блокирует их вербовку, чтобы быть эффективными», - сказал Бецци. «С другой стороны, генотип рака, характеризующийся так называемым фенотипом« иммунной пустыни », не реагирует на такие методы лечения. Исходя из этого, мы можем предсказать реакцию опухоли на иммунотерапию и индивидуальные методы лечения, чтобы эффективно влиять на опухоли, которые являются в противном случае чрезвычайно агрессивным », - сказал он.

Таким образом, поскольку иммунные клетки взаимодействуют с терапией опухоли и также влияют на ее реакцию, эти результаты могут быть особенно важны для разработки более точных и эффективных комбинаций иммунотерапии и целенаправленной терапии(таргетной терапии) на основе генетического состава рака.

«Эти глубокие различия в иммунологических ландшафтах среди различных генотипов рака еще больше подчеркивают необходимость тщательного изучения и интеграции генотипов и иммунофенотипов в контексте поисковых методов лечения рака как в доклинических, так и в клинических условиях», - сказал Пандольфи.

Источник : Nature Medicine

Дата публикации: 
суббота, января 13, 2018