Исследуемый антиопухолевый лекарственный препарат лароректиниб (LOXO-101, Loxo Oncology) показал результативность от 75 до 80% ответов у детей и взрослых с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями, которые содержат слияния тропомиозиновых рецептор-киназ (TRK).

Последние данные об этом препарате «предполагают, что лароректиниб, вероятно, будет наиболее эффективным вариантом лечения рака у  любого пациента с продвинутой твердой опухолью, содержащих композицию ТРК», сказал главный исследователь Дэвид М. Хайман, доктор медицинских наук.

Современное лечение рака в Израиле. Ведущие врачи. Оставьте заявку для получения информации и составления индивидуального плана лечения.

«Дальнейшее наблюдение определит точную продолжительность этой положительной реакции , хотя она уже находится в очень клинически значимом диапазоне», - добавил он.

Как сообщалось , лароректиниб продемонстрировал беспрецедентные высокие показатели лечения рака всех 17 уникальных типов , в которых он был протестирован.

Более подробная информация теперь опубликована в выпуске от 22 февраля журнала New England Journal of Medicine.

В объединенном анализе программы клинических испытаний фазы 1/2, проведенной у 55 пациентов (возрастной диапазон от 4 месяцев до 76 лет), показатель ответа составлял от 75% до 80%, как определено на основе независимого радиологического обзора и оценки исследователя .

Полный ответ наблюдался у семи пациентов (13%) и частичный ответ у 34 (64%). Стабильное течение болезни наблюдалась у семи пациентов (13%).

Через 1 год 71% пациентов продолжали реагировать на лечние рака , а у 55% не наблюдалось прогрессирование болезни «возрастной и опухолевой агностической терапии», отмечают Хайман и его коллеги.

У двух педиатрических пациентов с локально развитой инфантильной фибросаркомой терапия ларотрипирином уменьшила опухоль, достаточную для лечебно-хирургической хирургии. Отрицательная развитие было подтверждено, и через 4,8 месяца и 6 месяцев наблюдения после лечения пациенты оставались свободными от прогрессирования.

«Это действительно волшебная пилюля для наших пациентов с ТРК-положительным раком», - сказал соавтор Лео Маскаренхас, заместитель директора Детского центра рака и болезней крови в Лос-Анджелесе, штат Калифорния, в заявлении. В настоящее время хирургическое лечение фибросаркомы продвинутой стадии может быть сильно травматичным или требует ампутации, отметил он.

«После лечения инфантильной фибросаркомой с помощью лароректиниба, раковая опухоль уменьшилась достаточно, чтобы мы смогли хирургически удалить ее, сохраняя ногу пациента», - сказал Маскаренхас, который помог разработать педиатрический протокол исследования.

Однако, как и в других случаях,когда проводится таргетная терапия рака, в конечном итоге возникает проблема приобретенного сопротивления к лекарственным препаратам.

При таргетной терапии рака лароректинибом прогрессирование заболевания во время лечения наблюдалось у 10 пациентов после того, как они показали документированный объективный ответ или болезнь была стабильной в течение по меньшей мере 6 месяцев. Большинство таких случаев были результатом приобретенных мутаций, которые изменили киназный домен ТРК, отмечают исследователи.

Путем секвенирования образцов опухоли и плазмы у девяти пациентов они смогли идентифицировать «конвергент, нацеленный на механизм приобретенной лекарственной устойчивости».

Они добавляют, что это открытие «имеет непосредственную терапевтическую значимость».

Исследователи надеются, что пациенты, развившие резистентность к лароректинибу, смогут пройти лечение рак ингибитором TRK следующего поколения, таким как LOXO-195, который в настоящее время оценивается в исследовании фазы 1/2.

Раннее доказательство клинической активности этого нового препарата указывает на то, что он может оказаться полезным при лечении мутаций приобретенных киназных доменов, таких как замещения на основе растворителя, предсказания Хаймана и его коллег.

В сопроводительной редакционной статье Фабрицио Андре, доктор философии, из Института Гюстава Русси, в Université Paris Sud, в Вильюифе, Франция, предполагает, что это «не сравнительное, геномное, одногрупповое исследование по типам опухолей» может быть изменено практикой.

«Это исследование является иллюстрацией того, что, вероятно, станет будущим развития лекарств в редких геномных сущностях», пишут они.

Однако они подчеркивают редкость таких событий.

Хотя отдельные молекулярные сегменты , такие как слияния NTRK, можно обнаружить более чем у 20 типов рака, они присутствуют в менее чем 1% случаев заболеваний рака.

«Основным неизвестным фактором в этой области является то, сколько других ётдельных молекулярных образований будет соответствовать тому же терапевтическому успеху, что и у пациентов с лароректинибом», - добавляют они.

Когда данные о лароректинибе были впервые представлены в прошлом году, эксперты по раку отреагировали с энтузиазмом. Этот новый препарат «подводит нас к новой эре лечения рака, где оно действительно основано на мутации, а не на расположении», - прокомментировал эксперт Американского общества клинической онкологии Суманта Кумар Пал (MD) из ракового центра City of Hope в Лос-Анджелесе, штат Калифорния. С помощью этих новых данных «мы можем теперь готовиться к лечению рака многих видов таким образом, который является агностиком их места происхождения и вместо этого основан на молекулярных критериях».

Это была мечта о прецизионной медицине, но до сих пор она не была реализована, поскольку некоторые мутации проявляют активность в определенных типах рака, но не в других. Примером могут служить ингибиторы BRAF, которые работают в BRAF-мутантной меланоме и раке щитовидной железы, но не в BRAF-мутантном колоректальном раке.

Larotrectinib является высокоселективным ингибитором для всех трех TRK генов - NTRK1, NTRK2 и NTRK3. В объединенном анализе 55 пациентов NTRK1 был идентифицирован у 45% пациентов, NTRK2 в 2% и NTRK3 у 53% пациентов.

«Наши данные не только подтверждают слияния TRK как терапевтические цели, но также показывают, что они приводят к опухоле-агностической чувствительности к ларотрепинибу», - пишут авторы исследования.

Лароректиниб не является единственной опухолевой агностической терапией, которая нацелена на конкретные генетические дефекты, а не на специфический тип опухоли. Иммунотерапия pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co) была одобрена в 2017 году для лечения пациентов с опухолями, которые являются дефектами несоответствия и / или имеют высокую микросателлитную нестабильность.

Иммунотерапию пембролизумаба вводят внутривенно, тогда как высокоприоритетный препарат лароректиниб принимается перорально.

Данные из настоящего исследования обеспечивают поддержку использования профилирования широкой молекулярной опухоли у любого пациента с распространенным раком, сказал Хайман.

В отличие от анализа с одним геном, широкие профилирующие панели позволяют одновременно выявлять опухолевые агностические и опухолевые специфические биомаркеры, пояснил он. Это предлагает «наибольшую общую вероятность определения истинного действия.

«Я считаю, что эффективность тестирования, скорее всего, приведет к внедрению этих технологий в рамках одного аналитического тестирования, которое ранее находилось в центре внимания пересмотра и утверждения нормативных требований. 

Если прогресс в лечении одиноких молекулярных сущностей должен быть эффективно реализован, должен быть предоставлен широкий доступ к геномным тестам (последовательное кодирование следующего поколения, а не однократное диагностическое тестирование ).

Кроме того, данные об эффективности должны быть консолидированы в исследованиях после утверждения, и молекулярные анализы должны быть разработаны таким образом, чтобы пациенты, заболевание которых не поддается традиционному лечению, могли быть идентифицированы на ранней стадии заболевания, пишет Андре. Кроме того, необходимо будет разработать ингибиторы второго и третьего поколений для преодоления резистентности к лекарственным средствам.

«Эти четыре соображения могут привести к модели диагностики рака, при которой молекулярное тестирование проводится в большом количестве центров и в котором пациенты с сиротскими молекулярными объектами относятся к нескольким экспертным центрам, которые могут выполнять соответствующие протоколы исследований», - говорит Андре.

В исследовании 55 последовательных пациентов, у которых были раковые опухоли TRK, были включены в один из трех протоколов с марта 2015 года по февраль 2017 года. Эти протоколы включали исследование фазы 1 у взрослых, исследование фазы 1/2 у детей и фазу 2 «корзины» исследования у подростков и взрослых.

Для всех участников прогрессирование заболевания происходило после предшествующего лечения, или никаких дополнительных вариантов лечения не было.

В исследуемой популяции было большое разнообразие типов рака. У двенадцати участников была секреторная карцинома слюнной железы; у семи была инфантильная фибросаркома; у пяти былa опухоль щитовидной железы; у четырех пациентов была опухоль толстой кишки; у четырех былa опухоль легкого; у четырех было меланома; три имели желудочно-кишечную стромальную опухоль; и у 16 ​​были другие виды рака.

В исследованиях фазы 1, в которых участвовали взрослые и дети, все они лечились во время эскалации дозы. В исследовании фазы 2, в котором участвовали подростки и взрослые, рекомендуемая доза составляла 100 мг лароректиниба в два раза в день, вводили перорально на постоянной основе.

Хотя медиана продолжительности ответа и без прогрессирования выживаемости не была достигнута в исследовании, 38 из 44 пациентов (86%) продолжали лечение или подверглись хирургическому вмешательству с целью лечения после медианного наблюдения в течение 9,4 месяцев. Пациент с самым длинным ответом все еще получал терапию в течение 27 месяцев.

Среднее время ответа - 1,8 месяца. Этот вывод, который был замечен независимо от характеристик слияния TRK, согласуется с более ранней оценкой ответа в течение 8 недель.

Что касается безопасности, 93% побочных эффектов, связанных с лечением, были 1 или 2 класса. Наиболее распространенными были анемия, увеличение массы тела и уменьшение количества нейтрофилов. Было несколько побочных эффектов, связанных с лекарственными средствами 3 или 4, и ни один пациент не должен был прекращать терапию из-за лечения.

Источник

Medscape Medical News

Дата публикации: 
четверг, февраля 22, 2018