Краткая беседа на собрании сената факультета поставила двух исследователей из Университета Делавера на идею, которая могла бы иметь большое значение для исследователей рака.

Результатом сотрудничество профессора Прасада Дхуриати, инженера-химика, который провел обширное компьютерное моделирование биологических и инженерных систем, и проф. Дени Галилео, нейробиолога, эксперта в области движения и поведения клеток в головном мозге, стала новая и свободно доступная компьютерная программа, которая предсказывает с высокой точностью движение и распространение раковых клеток  . Недавно была опубликована статья об их модели в BMC Systems Biology.

Galileo изучает движение и распространение опухолей глиобластомы - агрессивную и разрушительную форму рака мозга, которая унесла тысячи жизней. У американского сенатора Джона Маккейна был диагностирован этот вид рака в 2017 году.

Для получения информации о том ,как проводят лечение глиобластомы в Израиле лучшие специалисты старны и для составления индивидуально ориентированной программы лечения опухоли мозга в Израиле, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в течение ближажших 2-х часов

Значительная проблема для врачей и их пациентов заключается в том, что этот рак быстро распространяется, снижая эффективность хирургического лечения, химиотерапии и радиации.

«Вам нужно как минимум 50 000 клеток в одном месте, чтобы быть обнаруженными на МРТ, поэтому хирурги не могут видеть, где небольшое количество клеток вторглось в мозг за пределы основной опухоли», - сказал Галилей. «Если бы была возможность остановить распространение клеток за пределы этой начальной опухоли, хирург мог бы провести повторную операцию удаления опухоли головного мозга и удалить эту вторичную опухоль. Как и сейчас, они могут продолжать распространяться во всех направлениях, и решить эту проблему довольно сложно.

"Галилео и его исследовательская группа изучали, что вызывает быстрое распространение этих клеток, стремясь нарушить их агрессивный прогресс, и продемонстрировали значительную роль белка клеточной мембраны, называемого L1CAM (молекула адгезии L1 клеток). Обычно эта молекула способствует развитию нервной системы, сказал Галилео. Но он действует по-другому в глиобластоме и других раковых клетках, ускоряя их рост и распространение.

Дурджати и Галилей встретились на заседании Сената факультета. Дурджати посмотрел на работу Галилео и понял, что это сильный кандидат на математическое моделирование, которое он делает с биологическими системами. Он работал со специалистами по остеопорозу и микробиоме кишечника человека и помогал исследователям моделировать биологическое поведение, чтобы увидеть предсказанные ответы на различные стимулы.

Galileo было не легко. Биологи, в общем, не имеют легких отношений с математикой, сказал он, а математика занимает центральное место в компьютерных моделях.

Но Дурджати убедил его начать сотрудничество и "подковать" ингенера химической промышленности Джастина Каккавала, работающего с Галилео, чтобы добавить биологические правила в математическую модель.

«Биологические детали заставляют меня спать», - сказал Дурджати с усмешкой. «Математические уравнения заставляют некоторых биологов спать, но у всех нас есть что привнести ... Моя миссия состоит в том, чтобы принести моделирование в мир, где люди не используют модели».

Совместно -с помощью студентов и аспирантов- они построили компьютерную модель клеток глиобластомы, которая точно отражает то, что Galileo видит в живых клетках, которые изучают под микроскопом. И это открывает новые возможности для исследователей.

«Когда ваша модель отображает реальную систему, вы можете играть с моделью так, как вы не можете играть с человеческим мозгом», - сказал Дурджати.

Моделирование дает исследователям новые способы задать много разных вопросов: что, если мы нарушим этот сигнал роста или подвижности? Что делать, если мы добавили здесь химиотерапевтический препарат? Как будут происходить эти изменения?

«Есть ли способ через эту молекулу - L1CAM - уменьшить скорость распространения и темпы роста глиобластомы?» Сказал Дурджати.

Возможно , сказал Галилео. Когда эта молекула сдерживается, скорость и пролиферация клеток глиобластомы снижаются до 50 процентов, сказал он. Необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять это.

«Но он убедил меня в том, что моделирование имеет большое значение для понимания того, как клетки "принимают решения", позволяющие им быть очень подвижными или пролиферативными», - сказал Галилео. «Это действительно имитирует, почему они двигаются так, как они делают на слайде. ​​Они следуют простым правилам.

«Биологи должны использовать больше математики и больше моделирования, чем то, что они делают». - сказал Галилео. «Если единственные модели, которые существуют, страшны из-за всех уравнений, они никогда этого не сделают. Если же будет не так сложно изменить их для своих целей, гораздо больше шансов, что они будут использовать моделирование, как Прасад убедил сделать меня ».

Эта модель может быть адаптирована, чтобы помочь исследователям смотреть на другие типы клеток и идеально подходит для образовательных целей, поскольку биологи ищут инструменты для повышения и укрепления своих исследовательских возможностей.

«Университет отличается от исследовательской лаборатории по борьбе с раком, - сказал Дурджати. «Это место для обучения студентов, решения проблем, любви к обучению - и нет лучшего способа полюбить предмет, чем на самом деле проводить эксперименты. Мы здесь не только для решения больших проблем, но и для мотивации студентов к решению проблемы самим по себе ».

Биология

Исследования Галилео фокусируются на поведении клеток в мозге. Для исследования опухолей глиобластомы он использует стволовые клетки мозга, извлеченные у пациентов во время операции. Клетки вводят в куриные эмбрионы, где они растут от опухолей, распространяются и раскрывают их генетические механизмы.

В нормальных клетках мозга белок, который он изучил в этом исследовании, - L1CAM - продуцируется и используется здоровыми способами, способствуя росту и развитию. Но в этих раковых клетках глиобластомы часть L1CAM преувеличена и отрезана от клеточной мембраны. Фрагменты L1 затем присоединяются к одной и той же клетке или соседним клеткам, вызывая новые сигналы среди этих клеток и приводя к значительно более агрессивному размножению и распространению раковых клеток.

Некоторые клетки удаляются от основной опухоли, включая стволовые клетки глиобластомы, которые продуцируют новые опухоли по мере ускорения распространения. Эти стволовые клетки являются первичными виновниками этого рака и опухоли, которые они производят, часто более агрессивны, чем исходная опухоль, сказал Галилео.

Галилео и его команда отслеживают эти клетки с помощью изображений микроскопа ,помеченные временем и подкраской.

Они выращивают один слой клеток в блюдце, а затем вытирают часть из них, оставляя край. Они берут изображения этого края каждые пять или 10 минут в течение 24-часового периода и отслеживают клетки вдоль этого края, чтобы увидеть, где они мигрировали. Они измеряют скорость и пути клеток и манипулируют белком L1, чтобы увидеть, как увеличивается и уменьшается количество клеток.

Они показали, что сдерживание белка L1 снижает как скорость, так и скорость деления клеток.Галилео теперь работает, чтобы узнать больше о взаимодействии стволовых клеток глиобластомы и белком L1, создать экспериментальные опухоли и определить, как различные изменения изменяют поведение клеток.

Моделирование

Компьютерная модель использует свободно доступное программное обеспечение под названием NetLogo, которое в этом случае принимает биологические правила и объединяет их с данными клеток глиобластомы, собранными в лаборатории Галилео. Программа рассматривает каждую ячейку как отдельный агент и учитывает случайное или стохастическое поведение, которое часто демонстрируют биологические системы.

Однако он не учитывает все мыслимые биологические возможности и находиться на этой двумерной стадии - довольно простое представление. Планируется перейти на трехмерную модель с использованием NetLogo 3-D.

«Мы не заинтересованы в остановке клеток в блюдце, но в мозгу», - сказал Галилео. «Следующим шагом будет переход на трехмерную модель среза мозга, и в конечном итоге мы хотим моделировать общее трехмерное поведение, как клетки глиобластомы перемещаются. Но мы должны начать просто, и именно так мы будем продвигать эту модель.

"По мере продвижения исследований модели соответственно улучшатся.

«Модель определяется по предположениям», - сказал Дурджати. «Мы пытаемся упростить ее, чтобы мы могли работать с ней».

Допущения оказывают существенное влияние на результаты, представленные любой моделью.

«Десятки тысяч моделей предсказали, что Хиллари Клинтон выиграет выборы в 2016 году», - сказал Дурджати. «У каждой модели было другое предположение, но кто был взволнованным, несчастным, мотивированным к голосованию человеком, не был частью предположения о моделировании моделей, которые потерпели неудачу».

Эта модель поддается изменениям в предположениях, процентах, ставках и других значениях. Исследователи могут внести коррективы, чтобы сразу увидеть, какое влияние эти и другие изменения оказывают на поведение клеток.

Джастин Каккавале, старший из Лонг-Айленда, Нью-Йорк, участвовал в прослушивании гостевой лекции Дурджати, доставленной в класс фармакокинетики, который он принимал в UD. Фармакокинетика - это исследование того, как лекарства и другие вещества перемещаются по телу и что происходит с ними на этом пути.

«Он был полон этой энергии и так увлечен этой работой, которую он делал», - сказал Каккавал. «Я хотел помочь».

Он впервые встретился с Дурджати на зимней сессии в начале 2017 года, не за академическим кредитом или ради денег, но «за улучшение человечества, за продвижение знаний. Я сделал это, потому что думал, что это круто».

«И на этой встрече д-р Дурджати сказал:« У нас есть 10 минут, и я собираюсь научить вас всему, что вам нужно знать о моделировании »,Каккавале сказал с улыбкой. «Я использовал записи, которые я взял в этот день на маленьких бумагах, - на протяжении всего проекта, и я все еще использую их сегодня».

Основываясь на математической модели, выпущенной выпускником UD Дэвидом «Джейк» Фиумарой, Каккавал начал встречаться с Галилео, чтобы понять и добавить биологические правила и данные, которые потребуются модели. Потребовалось много времени, чтобы все исправить.

«После проблемы возникла проблема, - сказал Каккавале. «И каждый раз, когда я встречался с ним по поводу проблемы, возникло бы еще два. Как вы обращаетесь ко всему этому в коде? Я не биолог, поэтому у меня было много вопросов ... Мы были посвящены убедившись, что биология имеет смысл, и мы хотели убедиться, что каждый расчет имеет цель ».

По мере продолжения разработки модели потребовалось несколько пересмотров. Если симуляция не имела биологического смысла, Caccavale сказал, что он разорвал бы математику и переработал бы код, чтобы это было правдой для науки.

«Много раз отсутствовала одна строка кода, - сказал он. «Но как только правило исчезло, и мне пришлось вернуться к началу клеточного цикла. Думаю, я сейчас обратил внимание на каждую проблему».Есть другие модели, сказал Каккавале, но этот «агент», - сказал он, - что означает, что он имитирует результаты, имитируя каждый отдельный агент - каждая ячейка сама по себе ».Модель может запустить 24-часовой цикл жизни клеток примерно через пять минут, сказал Каккавале, и с суперкомпьютером могут быть учтены дополнительные возможности.Каккавале сказал, что он был вдохновлен работой и страстью, которую оба профессора вкладывали в их работу, - и удивлялся их повторным спорам .«Они оба очень одарены», - сказал он. «И я даже не знаю, как объяснить их отношения».

Дата публикации: 
четверг, февраля 15, 2018