МеланомаМощная резистентная мутация, которая, как считалось, возникала в меланоме после того, как пациент проходил лечение меланомы методом таргетной терапии (целевая терапия) , вместо этого скрывалась в опухоли все время, еще до того как была начато лечение таргетное лечение меланомы, сообщают исследователи .

Ученые проанализировали серию биопсий, взятых до и во время лечения меланомы, чтобы выявить ранее существовавшую мутацию, а затем разработали потенциальный способ выхавления этих ее неприятных способностей.

Вы можете узнать о том,как проводят лечение меланомы в Израиле лучшие израильские специалисты, и получить индивидуальную программу лечения обратившись к нашим специалистам.

Команда, возглавляемая Лоуренсом Квонгом, доктором молекулярной патологии, предложила найти механизмы сопротивления, которые возникают против комбинации ингибиторов MEK и CDK4 для лечения меланомы, которая имеет мутацию в гене NRAS.

Мутация, к гену под названием PIK3CA, первоначально представляла собой приобретенную резистентность, которая возникла после начала лечения опухоли меланомы. Переанализировав биопсию предварительной обработки, Квонг и его коллеги смогли установить, что она была редкой, но присутствовала с самого начала, скрываясь на одной стороне опухоли.

Мутация PIK3CA - минимальное присутствие в начале,но быстрое расширение

«Наше исследование первым измерило множественные области в биопсии опухоли меланомы перед обработкой с высоким разрешением, а затем отслеживает устойчивую мутацию в течение многих лет лечения через шесть биопсий», - сказал Квонг. «Мы можем сказать, что эта мутация начиналась редко, а затем быстро расширялась, поскольку ингибиторы MEK / CDK4 убивали большое количество невосприимчивых клеток».

Этот вывод помогает установить, что такие ранее существовавшие мутации могут скрываться в опухоли пациента в 10 раз меньшем количестве, чем ранее оценивалось и по-прежнему быстро вызывают сопротивление к лекарствам , повышая вероятность того, что у других пациентов существуют еще более редкие мутации,в количествах, которые современные технологии не могут обнаружить.

«Уже сейчас, когда мы обнаруживаем мутацию резистентности после лечения меланомы, мы часто не знаем, появилась ли она из ниоткуда как новая мутация или ранее существовала, но не была обнаружена в исходной опухоли», - сказал Квонг.

Понимание различий может помочь в лечении меланомы, чтобы сделать его более эффективным, а выявление редких мутаций, которые географически изолированы от опухоли, потребует улучшения подхода к анализу биопсий.

Мутации NRAS встречаются в 15-20 процентах меланом, и комбинация MEK / CDK4 часто эффективна первоначально против этих опухолей, но возникает сопротивление.

Первоначальный ответ, затем быстрое прогрессирование

Было обнаружено, что у 59-летней женщины со злокачественной меланомой III стадии была мутация NRAS в опухоли. Она была зачислена в клиническое исследование, объединяющее MEK и ингибитор CDK4. После первоначального частичного ответа и 39-процентное снижение размеров  опухоли быстро возникала резистентность к лечению, и болезнь прогрессировала и распространялась.

Операция удаления опухоли меланомы после лечения выявила мутацию для PIK3CA, которая, как известно, способствует росту опухоли. Поскольку мутация была обнаружена только через 16 дней после начала лечения меланомы, Квонг и его коллеги решили пересмотреть предварительную биопсию, которая взяла образец одной области опухоли и не нашла мутации PI3KCA.

Изучив семь областей образца биопсии, используя метод амплификации, разработанный соавтором Дэвидом Чжан, доктором биоинженерии Университета Райса, команда обнаружила мутации PIK3CA в трех регионах. Предварительно существующая мутация была как редкой, так и географически рассеянной в опухоли, что затрудняло ее обнаружение путем отбора проб в одном регионе.

Их результаты свидетельствуют о том, что выборки из нескольких регионов будут с большей вероятностью находить скрытые мутации, подход, который в настоящее время не будет экономически эффективным, сказал Квонг, но, скорее всего, он станет более практичным по мере развития технологий.

Мутация PIK3CA также может быть обнаружена путем выделения циркулирующей бесклеточной ДНК в крови после развития резистентности, что делает ее потенциальной мишенью для жидких биопсий, которые находятся в стадии разработки.

S6 обеспечивает общую цель

Простое добавление ингибитора PIK3CA к комбинации MEK / CDK4, вероятно, будет слишком токсичным, поэтому команда проанализировала 300 белков, чтобы найти цели, которые могут присутствовать в более чем одном из трех путей.

Они обнаружили, что белок под названием S6 является единственным местом, где встречаются все три пути развития рака. Лечение мышей с ингибитором S6 повторно сенсибилизировало их до лечения комбинацией MEK / CDK4, восстанавливая способность лекарств уменьшать мутацию, несущую мутацию PIK3CA.

Квонг сказал, что оптимизированная человеческая версия ингибитора S6 у мышей еще не разработана, но их результаты указывают на возможную цель развития человеческого лекарственного средства.

«Одним из основных вопросов резистентности к раку является то, как часто это происходит из ранее существовавшей или совершенно новой мутации», - говорит Габриэле Романо, доктор философии, постдокторант в области трансляционной молекулярной патологии и первый автор исследования. «Наше исследование помогает определить некоторые параметры и инструменты, которые понадобятся для ответа на этот сложный вопрос».

По материалам

MedicalExpress News

Дата публикации: 
воскресенье, марта 4, 2018