Агрессивные виды рака, такие как глиобластома и метастатический рак молочной железы, посылают идентичный сигнал - "наживку" ,который вызывает отправку костным мозгом, всего необходимого что нужно опухоли, чтобы выживать и процветать.

Ученые говорят, что логическая и эффективная новая цель лечения - блокировать производство химического вещества, которое инициирует этот сигнал.

Лечение рака молочной железы в Израиле - это услуги ведущих врачей, применение инновационных методик и традиционных подходов, обеспечивающих высокий процент успеха 

Они успешно использовали ингибитор химического 20-HETE(20-Hydroxyeicosatetraenoicacid) для контроля роста и распространения глиобластомы и рака молочной железы человека в лабораторных моделях, говорит д-р Али С. Арбаб.

«Наша идея заключается в том, что самые агрессивные опухоли имеют одни и те же основные механизмы роста и распространения», - говорит Арбаб, старший автор статей по отдельным обзорным статьям о смертельных раковых заболеваниях в Международном журнале молекулярных наук. «У нас есть хорошие доказательства того, что блокирование производства 20-HETE - хороший способ предотвратить этот рост».

20-HETE необходим для нашего здорового тела и, как оказалось, также он неободим и раковым опухолям. 20-HETE или 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid, является метаболитом арахидоновой кислоты, жирной кислоты, которую мы производим, и постоянно используем для широкого спектра функций, таких как воспроизводство липид для наших клеточных мембран.

Обычные функции 20-HETE включают помощь в регулировании кровяного давления и кровотока. Это также известный медиатор воспаления, который в здоровых условиях может помочь нам бороться с инфекцией и фактически защитить нас от рака и других заболеваний.

Но опухоли экспрессируют слишком много 20-HETE и и последний начинает работать против нас, сначала активируя иммунные клетки, которые отправят цитокины, которые станут сигнальным звонком к нашему костному мозгу, говорит д-р B.R. Ачут, биолог рака в Отделе биохимии и молекулярной биологии MCG и соответствующий автор статьи о глиобластоме.

Как только появляются клетки костного мозга, 20-HETE также превращает функции жизнеобеспечения клеток,такие как, например, создавать кровеносные сосуды и заполнять нашу иммунную систему, против нас, говорит Ачют. Это включает в себя укрепление первичного опухолевого участка, а в случае рака молочной железы, помощь в подготовке отдаленных мест в таких местах, как мозг, легкие и печень, говорит он.

Арбаб и его команда показали, что 20-HETE помогает активировать такие вещи, как протеинкиназы, которые могут изменять функцию белков, их местоположение и какие клетки они ассоциируют, а также факторы роста, которые могут привести к росту клеток, размножению и дифференциации , Это может даже помочь набирать клетки, которые делают кровеносные сосуды, обеспечивая дополнительный рост. 20-HETE также активирует сигнальные киназы, которые позволяют деление клеток. Он стимулирует стимулирующие воспаление факторы, такие как фактор некроза опухоли альфа и несколько интерлейкинов, еще один класс белков, которые помогают регулировать иммунный ответ. В этом случае эти факторы вызывают воспаление, признак рака и других заболеваний, для поддержки - а не борьбы с опухолью.

Чтобы уменьшить многие побочные эффекты слишком большого количества 20-HETE, ученые использовали ингибитор под названием HET0016 в сочетании с химиотерапией, говорит д-р Thaiz F. Borin, молекулярный биолог в отделе биохимии и молекулярной биологии MCG и автор статьи о метастазировании рака молочной железы. Они ожидают, что его клиническое применение также будет применяться как адъювантная терапия.

Они дали препарат поочередно с препаратом химиотерапии темозоломидом в течение трех-шести недель. Например, у крыс с глиобластомой они обнаружили, что грызуны выжили в течение по крайней мере шести месяцев, и в это время они были подвергнуты эвтаназии в рамках исследования, а не только на несколько недель, как это было бы возможно.

Как и многие насмешки рака, гипоксия, нехватка адекватной крови и кислорода, часто связанная с болезнью и смертью, похоже, является тактикой выживания для обоих быстрорастущих типов опухолей. Ученые говорят, что когда глиобластома достигает диаметра 1,1 дюйма, быстрый рост и деление клеток делают центр этой очень сосудистой опухоли гипоксией. Это приводит к необходимости набирать из костного мозга множество факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов, или VEGF.

Клетки костного мозга цитокины опухоли также включают эндотелиальные клетки-предшественники, чтобы сделать подкладку для всех новых кровеносных сосудов, которые производят VEGF и миелоидные клетки. Миелоидные клетки являются незрелыми, многозадачными клетками, которые могут стимулировать защитное воспаление, но в этом случае помогают опухолям подавлять обычный иммунный ответ в дополнение к созданию кровеносных сосудов.

Увеличение количества этих миелоидных супрессорных клеток или MDSCs набирается как для основной опухоли, так и для ее метастатических сайтов. Более высокие показатели этих клеток связаны с более высокими показателями рецидива и метастазирования.

Один из многочисленных результатов команды заключается в том, что нацеливание на путь арахидоновой кислоты путем ингибирования продуцирования 20-HETE приводило к уменьшению MDSCs в обычных местах распространения рака молочной железы, таких как легкие, печень, мозг или кости. Между базовым лагерем опухоли и этими смертоносными местоположениями спутников было меньше связи. Когда они исследовали легкие, они увидели меньше цитокинов, чтобы вызвать клетки костного мозга и меньшее количество ферментов, которые также поддерживают инвазивность клеток рака молочной железы. HET0016, ингибитор 20-HETE, также смог уменьшить количество факторов роста, цитокинов и ферментов, называемых металлопротеиназами, ответственными за агрессивность и инвазивность опухолевых клеток, говорит Борин.

Первичные опухоли также сократились, потому что они больше не вербуют факторы, которые способствуют росту, говорит Арбаб. «Они становятся статическими», - добавляет он, отметив, что блокатор 20-HETE не убивает опухолевые клетки, а по существу ставит их на удержание.

Команда Cancer Center of Georgia отмечает, что химиотерапия действительно убивает опухолевые клетки, но когда опухоли начинают умирать, они фактически увеличивают выделение цитокинов в качестве еще одного крика для выживания, что является еще одной веской причиной для непосредственного воздействия на призыв о помощи, которую посылают опухоли, Арбаб говорит.

«Цитокины - это точка действия, и рак выделяет много из них», - говорит Борин об этих молекулах, хорошо известных своей ролью в регулировании иммунного ответа.

Ингибитор 20-HETE, который они используют для доклинических исследований, сделан доктором Ириной Лебедевой, доцентом кафедры химии и физики Университета Августы. Ученые уже определили компании, которые могли бы сделать ингибитор клинического уровня. На сегодняшний день они изучили только одну дозу исследуемого препарата, и Арбаб предоставил грант Национальному институту рака для изучения эскалации доз в модели глиобластомы крысы.

Они также теперь работают, чтобы узнать больше о том, как работает ингибитор, включая его воздействие на микроокружение опухоли, и многое другое о том, что происходит с клетками костного мозга, которые набирают опухоли.

Хотя ингибитор 20-HETE еще не использовался у людей, широко используются такие лекарственные средства, как аспирин и целебрекс, которые нацелены на другие пути арахидоновой кислоты. Исследования ученых показывают, что здоровое производство костного мозга остается нетронутым ингибированием 20-HETE, потому что оно блокирует сигналы опухоли, а не костный мозг. И никто не хочет клетки костного мозга, когда опухоли привлекают их внимание, отмечают они. «Они работают на опухоль», - говорит Борин.

Адъювантная терапия, которая непосредственно нацелена на микроокружение опухоли, некоторые из которых в настоящее время находятся в клинических испытаниях, является многообещающим подходом как для новой, так и для рецидивной глиобластомы, как пишут исследователи, а также тех, которые нацелены на 20-HETE. 

Исследователи даже предлагают проводить препараты, которые могут нормализовать производство кровеносных сосудов, уменьшая повторяющуюся гипоксию и сигналы опухоли .

В отличие от рака молочной железы глиобластома обычно не распространяется на другие органы, а все чаще занимает все больше пространства, которое должно быть занято здоровым мозг. Пациенты могут умереть от давления, оказываемого опухолью на мозг.

Дата публикации: 
среда, января 24, 2018